En busca de los mecanismos genéticos y moleculares del envejecimiento

El envejecimiento puede explicarse en términos evolutivos. Por supuesto, hay diversas teorías al respecto, pero todas giran en torno al eje de la supervivencia diferencial de los organismos, de la selección natural darwiniana. No hemos llegado aquí para vivir por siempre, sino para transportar unos genes de la generación que nos pasó el testigo a aquella otra a la que nos toca pasárselo, nuestra descendencia.

Una vez cumplido este cometido nuestro cuerpo comienza un deterioro indefectible, que sigue las leyes de la física y la química. Los objetos del mundo se deterioran. No hay máquinas de movimiento perpetuo. Y nosotros somos uno de esos objetos del mundo, somos física y química. Al menos que sepamos a ciencia cierta. Y eso con independencia de que seamos capaces de darnos cuenta de ello y de otras muchas cosas. Si la consciencia está hecha de otra sustancia, de momento no hemos encontrado evidencias de ello.

Comprender por tanto los mecanismos celulares y moleculares implicados en el proceso de deterioro que se experimenta como el fenómeno del envejecimiento corporal y cognitivo, es el mejor modo de comprender los porqués y los cómos de este proceso.

El científico portugués João Pedro de Magalhães estudia precisamente lo que sucede en las células vivas, en sus genomas y sus proteínas, para desentrañar el misterio del envejecimiento. Su trabajo tiene repercusiones más allá del conocimiento, ya que puede contribuir a investigaciones médicas con aplicaciones prácticas e incluso al descubrimiento de fórmulas que permitan alargar la vida, en condiciones sanas, de los seres humanos.

Entrevista a João Pedro de Magalhães

João Pedro ha tenido la amabilidad de responder unas preguntas para La Nueva Ilustración Evolucionista.

- El tiempo no pasa en vano. Las cosas tienen una tendencia a deteriorarse inexorablemente. Sin embargo, en los sistemas biológicos, con una potencia de regeneración ya demostrada en algunos casos, parece haber una degeneración muy precisa, cuyos fundamentos pueden encontrarse en el funcionamiento de las células y, dentro de estas, en el de sus genomas. Qué factores son los que influyen en el envejecimiento puramente biológico? ¿Por qué el cuerpo se suicida lentamente, de abajo a arriba?

- No creo que el cuerpo se suicide, en el sentido de que el envejecimiento no es intencional. Como la mayoría de los biólogos evolucionistas, no creo que el envejecimiento evolucionara con un propósito. Para entender por qué existe el envejecimiento tiene que mirar en nuestra historia evolutiva. A mediados del siglo XIX el promedio de vida era de menos de 40 años, incluso en los países más desarrollados de la época, y cuando la especie humana evolucionó, hace miles de años, muy pocas personas llegaban a la ancianidad. Así que está ampliamente aceptado que la razón por la que envejecemos se debe a que no hubo selección evolutiva para que nosotros, la especie humana, no envejeciéramos. En otras palabras, el envejecimiento no fue seleccionado positiva, pero tampoco negativamente, por lo que podría haber evolucionado como un proceso que escapó de la selección natural. Por ejemplo, los genes con efectos beneficiosos temprano en la vida, pero perjudiciales más avanzada ésta, podrían ser seleccionados y su acumulación conducir al envejecimiento.

Sabemos de muchos factores que influyen en el envejecimiento, empezando por nuestros genes. A nivel molecular, sin embargo, las causas del envejecimiento siguen siendo objeto de debate. Algunas evidencias sugieren que el daño en el ADN es importante y creo que esta es una hipótesis fuerte, pero aún no lo sabemos con certeza.

- Estamos expuestos a todo tipo de agresiones ambientales, tóxicas, traumáticas, microbiológicas, etc, muchas de ellas nos dañan irreversiblemente e incluso pueden matarnos al instante; pero sobrevivimos a otras que pueden dejar en la mayoría de los casos secuelas. ¿Qué influencias necesariamente nefastas tienen estos factores ambientales en el proceso de envejecimiento?

- Se está produciendo un gran debate en el campo sobre la contribución de los factores ambientales y los genéticos del envejecimiento. Está claro que ambos son muy importantes, pero cuáles son más importantes se desconoce. Ciertamente, los agresores ambientales, como toxinas (por ejemplo, fumar) pueden contribuir al daño que acelera la degeneración relacionada con la edad en algunos órganos en particular. Los agentes infecciosos son un caso aparte, ya que existe una cierta evidencia de que una mayor exposición a las infecciones en fases tempranas de la vida tendrá consecuencias negativas en fases posteriores en términos de altos niveles de inflamación (que son un sello distintivo del envejecimiento).

- Está más que demostrado que, en una relativa igualdad de condiciones ambientales o incluso biológicas algunos organismos sobreviven por más tiempo que otros. Independientemente de si debemos o no considerar aquellos que alcanzan edades muy elevadas, ¿cree que hoy en día disponemos de una tentativa de explicación de por qué hay tal disparidad en la esperanza de vida? ¿Por qué unas personas viven más que otras?

- Esta es una de las más importantes preguntas abiertas en el campo, y uno de los focos de atención en nuestro laboratorio. Dadas las grandes diferencias en esperanza de vida entre diferentes especies (por ejemplo, entre los mamíferos los ratones sólo viven hasta los 5 años, mientras que los humanos pueden vivir más de 100), creo que es claro que el genoma determina en gran medida las características del proceso de envejecimiento de cada especie.Los genes específicos involucrados, así como los mecanismos moleculares que determinan las diferencias entre especies en el envejecimiento siguen siendo desconocidos, pero hay algunas pruebas de nuestro laboratorio y de algunos otros, de que los genes implicados en la degradación y el reciclaje de las proteínas son importantes. Asimismo está claro que los factores genéticos son importantes en las personas que viven mucho tiempo, por ejemplo, los genes relacionados con el metabolismo del colesterol se han asociado con la longevidad humana.

- ¿Qué hay de cierto en la idea de que los animales tienen, en promedio, el mismo número de latidos del corazón de la cuna a la tumba? ¿Viven más tiempo los animales más grandes, o con un cerebro mayor? ¿Viven más los que tienen tasas metabólicas más bajas? ¿Hay alguna explicación para estas cosas?

- Es cierto que, en promedio, los animales más grandes viven más tiempo, posiblemente por la sencilla razón de que los animales más pequeños están más expuestos a la depredación. Las excepciones a esta regla, como los murciélagos, aves y tortugas, desarrollaron rasgos que les permitían escapar de los depredadores.Durante mucho tiempo se pensó que los animales con mayores tasas metabólicas envejecían más rápido, pero esto no es cierto, y nuestro laboratorio realmente ha demostrado, haciendo uso de un conjunto de datos del metabolismo de diversos tipos de especies, que estos no se correlacionan con la longevidad ni en los mamíferos ni en las aves. Para una discusión más detallada pueden ver: www.senescence.info/comparative.html

- Libros como "Las Partículas Elementales", de Houellebecq, excitan la imaginación popular con mundos en los que los hombres se vuelven inmortales. Obviamente, manteniéndonos razonablemente sanos sin duda podríamos vivir más tiempo y aumentar la esperanza de vida. A menudo se dice -no sé sobre qué base-, que la esperanza de vida máxima de un ser humano es de alrededor de 120 años. Matusalén como personaje mítico, superó con creces esa edad, pero podría la ciencia alargar nuestras vidas, en particular nuestros años productivos, por mucho tiempo? ¿Cuán avanzada está la ciencia del envejecimiento hoy en día? ¿Qué perspectivas ofrecería un mundo lleno de seres humanos inmortales o muy viejos?

- Nuestra longevidad máxima es de 122 años, porque esa era la edad de la persona más vieja registrada, Jeanne Calment. Teniendo en cuenta que ahora podemos aumentar la vida útil en modelos animales (con gusanos hasta en 10 veces, y en los ratones hasta un 50%) con manipulaciones genéticas y ambientales, soy ciertamente optimista de que será posible en un futuro previsible retardar el proceso de envejecimiento humano con dietas, estilos de vida o incluso intervenciones farmacológicas. Para una visión de un mundo lleno de seres inmortales, por favor visiten: www.senescence.info/grandpa.html

- Algunas enfermedades, como el Alzheimer, se cree que están relacionadas con el envejecimiento. ¿Son estas enfermedades del envejecimiento o enfermedades que se desarrollan en un cuerpo que envejece?

- Es una buena pregunta. Creo que puede ser una combinación de ambas cosas. Es evidente que el proceso natural de envejecimiento contribuye a una mayor incidencia de ciertas enfermedades, pero también hay otros factores que contribuyen a ellas.

- El cáncer parece esconder en su suprema maldad proliferativa, la raíz de la eterna juventud. El cuerpo es un complejo equilibrio en el que algunas células nacen mientras otras mueren, para que todo funcione. ¿Podemos extraer alguna lección válida acerca de los mecanismos que nos mantienen jóvenes a partir de los procesos moleculares involucrados en el cáncer?

- El envejecimiento y el cáncer están ligados, sin duda. Algunos científicos argumentan que los mecanismos contra el cáncer, al igual que los telómeros, contribuyen al envejecimiento, pero esto no ha sido probado todavía. Hay además evidencia de que los mecanismos de reparación del ADN son importantes, no sólo en el envejecimiento, sino también para prevenir el cáncer.

- Los telómeros estuvieron de moda hará una década. ¿Qué se sabe hoy sobre el papel de su longitud en la esperanza de vida?

No hay duda de que los telómeros desempeñan un papel importante en el envejecimiento celular. También hay evidencia de que los telómeros se acortan con la edad en algunos tejidos. Esto no son pruebas, sin embargo, de que el acortamiento de los telómeros sea una de las causas del envejecimiento. Las pruebas obtenidas a partir de modelos animales están lejos de ser concluyentes. Por ejemplo, los ratones con telómeros más largos no necesariamente viven más tiempo, y nosotros los humanos en realidad tenemos telómeros más cortos que otros primates, y sin embargo, vivimos más que ellos. Por lo tanto, aunque creo que acortamiento de los telómeros es un marcador del envejecimiento, no me convence que sea una de las causas del envejecimiento.

- ¿En qué está trabajando ahora? ¿Qué misterio del envejecimiento sueña con revelar?

Mi laboratorio está centrado en comprender los mecanismos genéticos y moleculares del envejecimiento. Quiero saber por qué envejecemos en el nivel molecular, que mecanismos dirigen el envejecimiento..Para hacer esto, contamos con una gran variedad de modelos y enfoques. Un organismo en el que estamos particularmente interesados es el rata topo desnuda, que es un roedor resistente al cáncer que puede vivir más de 30 años. También estamos estudiando la restricción calórica, que es una manipulación de la dieta que puede prolongar la vida en ratones hasta en un 50%. Dada la complejidad de la biología y del genoma, tendemos a emplear métodos de genómica y bioinformática de alto rendimiento combinados junto a los sistemas experimentales estándar para identificar los mecanismos y genes clave en los procesos que estudiamos.

Por favor no dejen de mirar en el website de nuestro laboratorio para mayores detalles sobre nuestro trabajo: pcwww.liv.ac.uk/~aging

Fuente: La Nueva Ilustración Evolucionista / The new Evolutionary Enlightenment (21-12-2011)